《健康中國行動(2019-2030年)》提出:到2030年,全民健康素養水平大幅提升,健康生活方式基本普及,居民主要健康影響因素得到有效控制,因重大慢性病導致的過早死亡率明顯降低,人均健康預期壽命得到較大提高,居民主要健康指標水平進入高收入國家行列,健康公平基本實現,實現《“健康中國2030”規劃綱要》有關目標。健康中國的實現離不開國內藥品研發生產的貢獻,其中單克隆抗體是相對發展較快的領域。

單克隆抗體藥物自 1976 年雜交瘤技術產生以來,分子生物學、遺傳學、蛋白質工程和細胞科學等基礎科學的進步,以及生物技術制藥、工業制藥等應用科學的進步有了迅猛發展。

1986 年,第一個治療性單克隆抗體藥物 muromonab-CD3 ( OKT3) 經 FDA批準上市,此后治療性單抗經歷了鼠源單抗、人鼠嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗 4 個發展階段,為了降低單抗藥物的免疫原性并提高療效,單抗藥物從最初的全鼠源逐漸向人源發展。通過小鼠雜交瘤技術制備的單克隆抗體是非人源性的, 應用于人體不可避免地會引起人抗鼠抗體反應,導致藥物療效降低, 或者引起過敏反應, 甚至威脅生命,限制了單克隆抗體的臨床應用。為了克服這種缺陷, 20世紀80 年代中期, 研究者們尋求以基因工程技術對鼠源性單克隆抗體進行改造優化, 嘗試對其進行人源化處理。如將鼠源抗體可變區與人抗體恒定區拼接而形成“嵌合抗體”, 1988 年, Greg Winter 團隊首先發展了人源化嵌合單克隆抗體。他們將抗體基因中與特異性無關的恒定區替換為人類抗體的同源區段, 在沒有喪失特異性的前提下提高了單克隆抗體藥物在人體內的穩定性, 這是單抗臨床應用領域的重要進步。人源化嵌合單克隆抗體并不完美, 因為對人體的免疫系統來說, 畢竟嵌合的抗體分子中仍有非人源成分, 人體強大的免疫系統依然能夠識別它們并產生針對嵌合抗體的抗體。為了進一步減少單克隆抗體中的鼠源成分, 研究者們索性將鼠抗體上的超變區氨基酸結構域直接移植至人源的抗體分子, 從而改良出比嵌合抗體更先進一步的、分子結構同源性達到95%的人源化抗體。

其中就CD25靶點的信號通路、成藥機制研究都比較深入。由于其在免疫細胞和腫瘤細胞上的分布特點,目前主要用于抗排異和抗腫瘤藥的研究。器官移植中器官供體得來不易,急慢性排斥反應影響患者生存和生活質量;血液移植中患者罹患惡性血液疾病,十分期待重獲健康,但移植后的諸多不良反應也極大影響患者的生活,而目前針對移植前后不良反應的預防治療藥物在抗排異領域目前國內有兩種抗CD25單克隆抗體上市,其中的舒萊®(注射用巴利昔單抗)由諾華公司研發生產,為人鼠嵌合單抗,已經發現在首次及再次使用巴利昔單抗后出現嚴重急性過敏反應(在 24 小時內出現)的情況[1]。而 “重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液”(商品名“健尼哌®”),是目前國內唯一獲批上市的人源化抗CD25單抗,已于2019年6月獲得國家藥品監督管理局頒發的藥品GMP證書,并于2019年10月開始上市銷售。自此其作為中國智造藥物開啟了免疫抑制領域新篇章。

人源長效——更低免疫原性,更長覆蓋期

人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液含 90% 人 IgG 序列和 10% 鼠 IgG 序列,與嵌合型抗 CD25 單抗相比,人源化程度更高。在不良反應方面,研究發現,人源化抗體的不良反應發生率約 1%～8%,而嵌合型抗體的不良反應發生率為 1%～57%。[2-5]

研究顯示,在有效作用時間方面,兩劑人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液的作用時間可維持 70 天,兩劑嵌合型抗 CD25 單抗的作用時間能維持 28～42 天。人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液的兩劑誘導療法(首劑多與術前或術中給藥,14 天后給予第二劑),在節約費用的前提下也可以達到相似的療效。[6]

精準安全——精準作用位點,不增加感染風險

人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液僅作用于激活的 T 淋巴細胞,對靜止的 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞均沒有影響,從而在有效減少急性排斥反應的同時,不破壞機體免疫系統對病毒、細菌等微生物的抑制作用。在 III 期臨床試驗中,基礎免疫抑制方案聯合健尼哌使用后,感染、腫瘤等不良反應的發生率并未增加。說明將抗 CD25 單克隆抗體與常規免疫抑制方案聯合應用時,能夠在不影響耐受性的情況下減少急性排異反應,而不是推遲其發生 [5]。

三生制藥集團自主研發生產的人源化抗 CD25 單克隆抗體注射液(健尼哌®)作為國內上市中唯一的抗CD25人源化單克隆抗體期待為眾多移植患者帶來希望和健康,共同助力健康中國。

[1] 舒萊®說明書

[2] China Biotechnology. 2017, 37(3): 106-114

[2]中國新藥雜志 . 2001, 10(4): 252-256

[3]生物技術通訊 . 2007, 18(4) : 683-687

[4]Trends in Bio/Pharmaceutical Industry. 2009, 5(3):3-12

[5]健尼哌®說明書