2023年7月17日,禮來制藥(紐約證券交易所股票代碼:LLY)公布了TRAILBLAZER-ALZ 2 的3 期臨床研究的完整結果,結果顯示donanemab顯著減緩了早期癥狀性阿爾茨海默病患者的認知和功能的下降。這些數據作為專題研討會在 2023 年阿爾茨海默病協會國際會議 (AAIC) 上發布,并同時發表于《JAMA》 。

“TRAILBLAZER-ALZ 2 呈現的積極數據為迫切需要新治療方案的阿爾茨海默病患者帶來了希望。這是首個疾病修飾治療藥物的3 期研究成功驗證先前研究中觀察到的積極臨床結果”,禮來公司執行副總裁兼禮來神經科學公司總裁 Anne White 表示:“我們相信如果donanemab獲得批準,將為患有這種疾病的人提供具有臨床意義的獲益,并且一旦淀粉樣蛋白斑塊被清除,就有可能最早在 6 個月內完成治療。盡管阿爾茨海默病的醫療保健生態系統紛繁復雜,但我們必須持續致力于幫助患者消除獲得淀粉樣蛋白靶向治療和診斷的任何障礙。“

禮來此前宣布,donanemab 3 期臨床研究達到了主要終點以及所有認知和功能次要終點。禮來上季度已完成了向FDA 遞交上市申請,預計將在今年年底得到反饋。此外,禮來目前正在向全球其他監管機構提交申請,大部分將在年底前完成。

TRAILBLAZER-ALZ 2 臨床研究結果將有力支持禮來向監管部門申請批準donanemab治療淀粉樣蛋白陽性早期癥狀性阿爾茨海默病(輕度認知障礙或輕度癡呆)患者,無論其tau基線水平如何。與近期其他淀粉樣斑塊靶向治療試驗相比,TRAILBLAZER-ALZ 2研究招募的受試者認知評分和淀粉樣蛋白水平范圍更廣。TRAILBLAZER-ALZ 2研究的受試者根據腦tau蛋白沉積水平(tau蛋白是一種可預測阿爾茨海默病疾病進展的生物標志物)分為tau蛋白中低水平組(有時稱為tau蛋白沉積中段亞群)或tau蛋白高水平組(代表疾病的后期病理階段)。然后使用測量認知和功能的量表對所有受試者進行為期 18 個月的評估,包括阿爾茨海默病綜合評分量表 (iADRS) 和臨床癡呆評定量表 (CDR-SB)。

正如之前報道的,在 tau 蛋白中低水平的受試者 (n=1182) 中,使用donanemab治療顯著減緩35% 的iADRS 下降 和36%的 CDR-SB 下降。在所有淀粉樣蛋白陽性的早期癥狀性阿爾茨海默病的受試者 (n=1736) 中,donanemab顯著減緩22% 的iADRS 下降和29%的 CDR-SB 下降 。 AAIC 上提供的其他數據也強有力地證明了,無論受試者疾病的基線臨床或病理階段如何,與安慰劑相比,使用donanemab治療都能帶來認知和功能獲益:

1.  基于臨床階段,對tau 蛋白中低水平受試者進行的預先設定的亞群分析顯示,donanemab對處于疾病早期階段的患者具有更大的獲益:

(1) 在患有輕度認知障礙的受試者 (n=214) 中,donanemab使 iADRS 的下降減慢了 60%,CDR-SB 的下降減慢了 46%(對于阿爾茨海默病源性輕度癡呆患者[n=534],donanemab對 iADRS 和 CDR-SB的下降分別延緩了 30%和 38%)。

2.  基于年齡對tau蛋白中低水平受試者進行的事后亞組分析顯示,donanemab對75歲以下的患者具有更大的獲益:

(1) 在 75 歲以下的受試者 (n=542) 中,donenamab使 iADRS 的下降減緩了 48%,CDR-SB 的下降減緩了 45%。

(2) 在 75 歲或以上的受試者 (n=551) 中,donanemab使 iADRS 的下降減緩了 25%,CDR-SB 的下降減緩了 29%。

3.  其他亞組分析的結果均相似,包括攜帶或不攜帶ApoE4 等位基因的受試者。

4.  與安慰劑相比,donanemab 在整個試驗過程中的總體治療效果持續增長,其中最大的差異在 18 個月時出現。

“這些結果表明,阿爾茨海默病的早期診斷和治療可能會帶來更大的臨床獲益“,印第安納大學醫學院阿爾茨海默病研究副院長、特聘教授,神經病學、放射學、醫學和分子遺傳學教授Liana Apostolova 博士表示: ”TRAILBLAZER-ALZ 2試驗過程中疾病進展的延遲意義重大,這將使人們有更多時間去做對他們有意義的事情。“

Donanemab 特異性靶向沉積的淀粉樣斑塊,并已被證明可以幫助患者完成斑塊清除。無論疾病的基線病理階段如何,donanemab治療均顯著降低了淀粉樣斑塊水平。在所有受試者中,使用donanemab治療 18 個月時淀粉樣斑塊平均減少了 84%,而安慰劑組僅減少了 1%。一旦達到預先定義的淀粉樣斑塊清除標準,受試者就能夠停止使用donanemab。*大約一半的donanemab受試者在 12 個月時達到了這一閾值,大約每 10 名參與者中有 7 人在 18 個月時達到了該閾值。

在tau蛋白中低水平受試者的疾病早期病理階段,47%的使用donanemab治療的受試者在CDR-SB評估中一年內沒有進展,而安慰劑組為29%。在為期 18 個月的試驗中,接受 donanemab 治療的受試者進展到下一個疾病臨床階段的風險也降低了 39%。這種進展延遲意味著,與安慰劑組相比,接受 donanemab 治療的受試者平均需要額外 7.5 個月的時間才能達到 CDR-SB 組認知和功能下降的相同水平。

“患有早期癥狀性阿爾茨海默病的人仍然在工作、享受旅行、與家人分享美好時光,他們想要更長時間地保持自我“ ,禮來制藥神經退行性疾病領域研發副總裁、Avid Radiopharmaceuticals總裁Mark Mintun 博士表示:”這項研究的結果強調了早診斷、早治療的重要性。“

試驗中淀粉樣蛋白相關性影像異常 (ARIA) 和輸注相關反應的發生率與之前的 TRAILBLAZER-ALZ 研究結果一致。 ARIA在這一類清除淀粉樣蛋白斑塊抗體藥物中都有觀察到,最常見的表現是大腦一個或多個區域的暫時性腫脹 (ARIA-E) 或微出血或淺表鐵沉積(ARIA-H),無論哪種情況都可以通過核磁共振成像檢測到,并且在某些情況下這些可能是嚴重的甚至致命的。因此應通過仔細觀察、核磁共振成像監測以及在檢測到ARIA 時采取適當行動來管理此風險。此外,研究中還觀察到嚴重的輸注相關反應和過敏反應。

有關 TRAILBLAZER-ALZ 2 的完整結果,請參閱《JAMA》期刊。

關于 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究和 TRAILBLAZER-ALZ 研究

TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511) 是一項雙盲、安慰劑對照的3期臨床研究,旨在評估 donanemab 對年齡 60-85 歲,存在阿爾茨海默病神經病理學表現的早期癥狀性阿爾茨海默病(阿爾茨海默病源性輕度認知功能障礙和輕度癡呆)患者的安全性和有效性。該試驗招募了來自 8 個國家的 1,736 名受試者,這些參受試者是基于認知評估結合PET 成像評估的淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白分期進行篩選。

禮來在2021年披露并在新英格蘭醫學雜志(NEJM)上發表了donanemab 2期試驗TRAILBLAZER-ALZ研究的結果。此外,禮來還在 2022 年第 15 屆阿爾茨海默病臨床試驗 (CTAD) 會議上披露了第一個針對早期癥狀性阿爾茨海默病的頭對頭研究 TRAILBLAZER-ALZ 4 的研究數據。

禮來將繼續在多項臨床試驗中研究donanemab,包括 TRAILBLAZER-ALZ 3——該試驗的重點是預防臨床前阿爾茨海默病受試者發展成癥狀性阿爾茨海默病,TRAILBLAZER-ALZ 5——一項目前正在中國開展的針對早期癥狀性阿爾茨海默病的注冊研究,和 TRAILBLAZER-ALZ 6——通過新的 MRI 序列、血液生物標志物和donanemab的不同給藥方案來增加我們對 ARIA 的理解。